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biotransformación de fármacos fase 2

Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:389. 1. Estas diferencias están determinadas por factores genéticos y variables no genéticas, como la microbiota intestinal comensal, la edad, el sexo, el tamaño del hígado, la función hepática, el ritmo circadiano, la temperatura corporal y factores nutricionales y ambientales como la exposición concomitante a inductores o inhibidores del metabolismo de los fármacos. et al: The effect of gut microbiota on drug metabolism. Además, el intestino inferior alberga microorganismos intestinales que son capaces de muchas reacciones de biotransformación. DR E: Herb-drug interactions: An overview of systematic reviews. Ejemplos importantes de fármacos con un alto riesgo de efectos tóxicos incluyen nitratos, propanolol, fenobarbital, y nifedipina. Gold Este deterioro del metabolismo intestinal de primer paso dependiente de CYP3A4 mejora significativamente la biodisponibilidad de fármacos como la ergotamina, la felodipina, la nifedipina, la terfenadina, el verapamilo, el etinilestradiol, la lovastatina, el saquinavir y la ciclosporina A, y se asocia con DDI clínicamente relevantes y con interacciones alimento-fármaco. geneticos. labor cost is much lower. Revenue minus cost per unit is less than $0.10 Si su institución se suscribe a este recurso y usted no tiene un perfil MyAccess, por favor póngase en contacto con el departamento de referencia de su biblioteca para obtener información sobre cómo acceder a este recurso desde fuera del campus. Copyright © 2023 StudeerSnel B.V., Keizersgracht 424, 1016 GC Amsterdam, KVK: 56829787, BTW: NL852321363B01, Reacciones de biotransformación de Fase 1. desenmascarar algunos grupos polares como -OH o -NH2. El destinatario recibirá un mensaje vía correo electrónico que incluirá un vínculo al artículo seleccionado. TABLA 2. KS Price Los polimorfismos en el gen CYP2A6 también se han caracterizado recientemente, y su prevalencia aparentemente está vinculada a motivos raciales. Su consiguiente excreción biliar aumentada sometería a una mayor fracción del acetaminofeno-glucurónido a la desglucuronidación por las β-glucuronidasas microbianas intestinales, lo que puede contribuir aún más a la carga tóxica del acetaminofeno. Las reacciones de reducción e hidrolisis están catalizadas por enzimas microsomales y no microsomales. Descargo de responsabilidad: Estas citaciones se han generado automáticamente en función de la información que recibimos y puede que no sea 100% certera. ¿De qué depende la velocidad de biotransformación de los fármacos? Se produce poca o nula hepatotoxicidad siempre que el GSH hepático esté disponible para la conjugación. M: Drug-grapefruit juice interactions: Two mechanisms are clear but individual responses vary. E-Mail. share of these three categories roughly applies to the EoL market as well. precious metals in our sample was relatively high. Los primeros ejemplos de fármacos que se encontraron sujetos a polimorfismos genéticos fueron el relajante muscular succinilcolina, el fármaco antituberculoso isoniazida y el anticoagulante warfarina. MJ highly possible that the concentration for those three metals has decreased for newer ), Nokia 7210 Samsung SPHN400 Samsung SPHI330 Samsung SCHA530, Samsung SPHA500 Samsung SPHA600 Samsung SPHI500 Nokia NGAGE, 2004 M ode ls ej., el fármaco anticanceroso irinotecán). Genéticos: sexo y control genético de la dotación enzimática 3. ej., las catecolaminas simpaticomiméticas). En general, los xenobióticos lipofílicos se transforman en productos más polares y, por tanto, son excretados con más facilidad. In fact, it might take ● en estos son más comunes en individuos con metabolismo lento pero igual se puede Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9:1295. Buy-back is an important part of the cost for collectors engaged in reuse operations. Willson c et al: Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Por tanto, sirve como otra fuente relevante de desaciertos terapéuticos e interacciones medicamentosas adversas. ● Las reacciones de fase 2 son catalizadas por las transferasas de glucoronilo, Los productos químicos que contienen una amina aromática o una parte de hidrazina (p. B Consulte el manual de estilo oficial si tiene alguna pregunta sobre la precisión del formato. 5 ¿Qué tipo de reacciones se producen en la fase II? xref Sin embargo, cuando estos recursos se agotan, la vía tóxica puede prevalecer, lo que provoca una toxicidad manifiesta de órganos o carcinogénesis. Farmacología General UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN SECCIÓN DE BIOQUÍMICA Y FARMACOLOGÍA HUMANA TAREAS DE FARMACOLOGÍA GENERAL Villafuerte Arzeta Axel David Grupo 1502 UNIDAD 4. Reacciones de fase II • Al producto resultante de la fase I se le acoplan en la fase II compuestos endógenos como ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico Aumentan el tamaño de la molécula, e incrementan su polaridad, facilitando así su excreción. Sobre la base de estos hallazgos, se puede suponer que tales trastornos podrían afectar significativamente el metabolismo de los medicamentos en humanos. Por enzimas oxidativas del retículo endoplásmico liso hepático, Es un conjunto de enzimas que hidrolizan un sustrato para hacerlo más soluble. En general, todas estas reacciones se pueden asignar a una de dos categorías principales llamadas reacciones de fase I y fase II (figura 4–1). 15 This div only appears when the trigger link is hovered over. ej., el benzo-[a]pireno, la dioxina). However, this should not mean that the market must focus only on high- eje : ácido salicílico, f. Conjugación con metilo ($ PROCESO DE BIOTRANSFORMACIÓN Los humanos y muchos otros animales están constantemente expuestos en su medio ambiente a una vasta variedad de agentes xenobióticos; los cuales pueden ser de origen natural o formados por intervención del hombre, En general los compuestos más lipofílicos son más fácilmente absorbidos . También se conocen otras dos variantes alélicas de CYP3A5 que dan como resultado un fenotipo de PM. But it is also clear that age is not the only factor in pricing because different Se denomina metabolismo o biotransformación a los cambios bioquímicos que las sustancias extrañas sufren en el organismo para poder eliminarse mejor. In the processing stage, since most of the operation is still completed manually, labor Time environmentally efficient, nowadays the market is shifting to mail-in envelope as the However, the Por tanto, el uso continuado de algunos fármacos puede dar como resultado un tipo farmacocinético de tolerancia: efectividad terapéutica progresivamente reducida debido a la mejora de su propio metabolismo. The major factors that affect the collection cost are the number of phones mailed per. Sin embargo, este concepto debe modificarse, porque ahora se sabe que ciertas reacciones de conjugación (glucuronilación de acilo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, O-sulfatación de N-hidroxiacetilaminofluoreno y N-acetilación de isoniazida) pueden conducir a la formación de una especie reactiva responsable de la toxicidad de los medicamentos. Tales respuestas biológicas dependen a menudo de la conversión de la sustancia absorbida en un metabolito activo. Ciertos compuestos lipofílicos a menudo se unen fuertemente a proteínas plasmáticas y puede que no se filtren con facilidad en el glomérulo. También se produce la conjugación de un fármaco activado tal como el derivado S-CoA del ácido benzoico, con un sustrato endógeno, como la glicina. 2Los componentes activos del jugo de toronja incluyen furanocumarinas como 6′, 7′-dihidroxibergamotina (que inactiva tanto el CYP3A4 hepático como el intestinal) y otros componentes desconocidos que inhiben el eflujo intestinal de la P-glucoproteína y, por consiguiente, mejoran la biodisponibilidad de ciertos fármacos como la ciclosporina. functioning and cosmetically-appealing phones should retain the highest value. Se localiza en el retículo endoplásmico de todas las células del organismo. Aclaramiento reducido. Debido a que los sustratos endógenos se originan en la dieta, la nutrición juega un papel crítico en la regulación de las conjugaciones de drogas. Mayor riesgo de ADR. 130 0 obj<>stream Quizá sea necesario que revise su filtro de spam o confirme que la dirección es segura. Las enzimas biotransformantes están ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. Notably, 0.03% of gold concentration comprises The shipping involved at this stage is different in nature from the shipping at the https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2734§ionid=227972993. Así, para una dosis oral dada, los ancianos pueden tener niveles más altos de medicamentos en la circulación. can only handle the package from one customer. Table 16 summarizes the average cost and revenue for the Las tres principales familias involucradas en el metabolismo hepático de los fármacos en el hombre son: CYP1, CYP2 y CYP3. While different collection. as BER. ej., los polipéptidos tales como la insulina) o por enzimas en la pared del intestino (p. 245.1.0.a: Análisis de las variantes génicas de CYP2C9 y sus efectos en la farmacocinética del diclofenaco en sujetos mexicanos. HH eje : nebicapona, Las variantes de ADN igual son consideradas como polimorfismo de unsolo nucleótido 0000005952 00000 n k Por tanto, el metabolismo intestinal puede contribuir al efecto global de primer paso, y las personas con una función hepática comprometida pueden depender cada vez más de dicho metabolismo intestinal para la eliminación del fármaco. Nelson The Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012;8:691. Se ha probado que el metabolismo del clordiazepóxido sedativo se inhibe en un 63% después de una dosis única de la cimetidina; tales efectos se revierten dentro de las 48 horas posteriores a la retirada de la cimetidina. %%EOF U: Glucuronidation of drugs: A reevaluation of the pharmacological significance of the conjugates and modulating factors. 25 still others lose only small amounts every few months, and those phones with very Biotransformación (REACCIONES DE FASE 1 y 2) Inducción enzimática Inhibición com... Práctica 6 - Práctica N° 6: RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA GRADUAL. Muchos fármacos son metabolizados por dos o más de estas vías. El número de ejemplos específicos de tal toxicidad inducida por fármacos se está expandiendo de forma rápida. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:14728. Un polimorfismo clínicamente importante del gen TPMT (tiopurina S-metiltransferasa [thiopurine S-methyltransferase]) se encuentra en los europeos (frecuencia, 1:300), dando como resultado una enzima mutante rápidamente degradada y, en consecuencia, una S-metilación deficiente de compuestos sulfhidrilo aromáticos y heterocíclicos incluyendo los medicamentos anticáncer de la tiopurina 6-mercaptopurina, la tioguanina y la azatioprina, necesarios para su desintoxicación. Oxidación de azufre, b. Oxidación – Reducción Microsomal. La escasa capacidad de respuesta a la terapia antidepresiva del fenotipo de UM también se correlaciona clínicamente con una mayor incidencia de suicidios en comparación con la de las muertes debidas a causas naturales en este grupo de pacientes. The main cost associated with the process is the labor involved with, disassembly that usually requires more technically skilled employees. Los productos metabólicos a menudo son menos activos farmacodinámicamente que el medicamento original e incluso pueden estar inactivos. Es posible que sea necesario ajustar la dosis para evitar la toxicidad (disfunción GI, inmunosupresión). Regulación de sistemas de biotransformación y transportadores de drogas por fármacos a nivel transcripcional. Al realizarse este proceso, las sustancias pueden volver la droga activa, o bien, pueden convertirla en un metabolito, el cual será más . 0000001224 00000 n La alta solubilidad de los lípidos es la única característica estructural común de la amplia variedad de fármacos y productos químicos estructuralmente no relacionados que sirven como sustratos en este sistema (cuadro 4–1). Lindenbaum Biotransformación de los fármacos. Reacciones de biotransformación de fármacos Fase 2 : Se han identificado más de 1 000 especies de microorganismos intestinales, incluyendo bacterias anaeróbicas estrictas y diversas levaduras que coexisten en un equilibrio ecológico dinámico, a menudo simbiótico. Factores fisiológicos (Especie y raza, edad, sexo y hormonas, genéticos y étnicos, dieta. L sobre el SNC y el sistema cardiovascular. Se requiere ajuste de dosis. there are different grades of phones with varying average sale prices For example, ($ 10 the phones we collected. Although the operation at the primary Locais. collection cost falls on the municipalities/organizers of the events. Las oxidaciones del fármaco microsomal requieren P450, reductasa P450, NADPH y oxígeno molecular. Primero hay un descenso rápido, fase de distribución, en la cual, a medida que descienden los niveles séricos, aumentan en los tejidos . to increase operation efficiency and bring the cost down. usadas en el tratamiento de la leucemia, en enfermedades autoinmunitarias y en la través de alguna forma de reacción de reducción- oxidación o <redox=. ), Nokia 5165 2000 Q3 Motorola V2282 2000 Q3 Nokia 3560 2003 Q1 Textos literarios, lenguaje y expresión humana M04S1AI2, Linea del tiempo de la fisica elemental y personajes, Riesgo-de-infeccion - Plan de cuidados riesgo de infeccion NANDA, NOC, NIC, Cuestionario 2 Capacitación del personal UVEG, M09S1AI4 - M0DULO 9 SEMANA 2 ACTIVIDAD INTEGRADORA 4, MM Lectorcitos 2° Yessi Lecturas para niños, Linea DE Tiempo Historia DE LA historia Física-convertido, M09S2AI3 Semblanza histórica: de la _independencia a la República restaurada, Practica 1 DETERMINACIÓN DE PUNTO DE FUSIÓN, Línea del tiempo - Historia de la educación en México, FORO DE Discusión Fundamentos DE LA Administracion, 8 Todosapendices - Tablas de tuberías de diferente diámetro y presiones. Un metabolismo más lento podría deberse a una actividad reducida de enzimas metabólicas o a una disponibilidad reducida de cofactores endógenos esenciales. Las glutatión (GSH, glutathione) transferasas (GST) citosólicas y microsomales también participan en el metabolismo de fármacos y xenobióticos, y en el de leucotrienos y prostaglandinas, respectivamente. ¿Cuáles son las fases que incluye la biotransformación? Otros productos químicos ambientales que se sabe que inducen P450 específicos incluyen los bifenilos policlorados (PCB, polychlorinated biphenyls), que alguna vez se usaron ampliamente en la industria como materiales aislantes y plastificantes, y 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (dioxina, TCDD, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin), una traza de subproducto de la síntesis química del defoliante 2,4,5-T (véase capítulo 56). Uno o más de los correos electrónicos no es válido. Adv Drug Delivery Rev 2002;54:1245. Thummel ej., la testosterona) u otros fármacos coadministrados a través de la inhibición competitiva. Regulación de sistemas de fase I 22 3.2.3.2. ¿Por cuáles tipos de enzimas está conformado el sistema enzimático más utilizado? 40 Presenta un ejemplo, Sustancias puras Las sustancias puras son aquellas que están formadas por partículas iguales. La semivida del APAP es de dos horas, y los niveles sanguíneos terapéuticos y tóxicos son de 15 mcg/mL y > 300 mcg/mL, respectivamente (capítulo 3). Estos son por lo común inactivos, o su actividad es muy pequeña, y se secretan rápidamente en la orina y la bilis por mecanismo de transporte de aniones. Aumento de la activación metabólica, incremento de la eficacia terapéutica. Los pacientes que heredan este polimorfismo como un rasgo autosómico recesivo tienen un alto riesgo de toxicidad hematopoyética fatal inducida por el fármaco tiopurina. Un Llamado A Las Cruzadas. Correia La mayor parte de las reacciones de biotransformación tienen lugar en el hígado, aunque también . value. El 5% del APAP original se convierte mediante enzimas P450 de fase I en un producto tóxico reactivo que se conjuga con GSH, se excreta en la orina y, por tanto, se desintoxica. De este modo, la electroquímica se convierte en una herramienta verdaderamente . Com base na relação, o nome dos candidatos aprovados na etapa e convocados para a 2ª fase de acordo com os delimitadores contidos em edital foi publicado. 0 Therefore as the price increases, the industry starts to look 2005 M ode ls ¿ A las cuantas semanas de concepción se aprecian procesos de oxidación en el microsoma hepático? Esto puede afectar significativamente la terapéutica de los sustratos de CYP3A en individuos homocigotos CYP3A5* 1 o CYP3A5* 3. Cuando la ingesta de paracetamol excede con creces las dosis terapéuticas, las vías de glucuronidación y sulfatación están saturadas, y la vía dependiente de P450 se vuelve cada vez más importante. B palladium (Huisman, 2004). Morgan Diversos sustratos inducen isoformas de P450 que tienen diferentes masas moleculares y que exhiben diferentes especificidades de sustrato y características inmunoquímicas y espectrales. hidrofílicos endógenos lo que genera conjugados hidrofílicos que se eliminan Separate multiple email address with semi-colons (up to 5). Please try again later or contact an administrator at [email protected]. Clínicamente muy relevante. Tres polimorfismos genéticos P450 han sido en lo particular bien caracterizados, ofreciendo una idea de los posibles mecanismos moleculares subyacentes, y son clínicamente dignos de mención, ya que requieren un ajuste de la dosis terapéutica. Ingelman-Sundberg En Chile el 33,6% de la alcohol población fuma y un 21,2 % de los jóvenes. In the new product market, middle range is dominant in terms of revenue and low-end Download Free PDF. Sin embargo, en el caso de fármacos transformados metabólicamente en metabolitos reactivos, la inducción enzimática puede exacerbar la toxicidad mediada por metabolitos. increase production costs. El metabolismo de los fármacos por las enzimas del aparato gastrointestinal y por la flora gastrointestinal no es cuantitativamente importantes, pero los metabolitos menores del metabolismo intestinal de un fármaco pueden aumentar su toxicidad, ASPECTOS FUNDAMENTALES DE LA PEDAGOGÍA HUMANA EN NUESTRA CALIDAD DE VIDA El impacto de las imágenes. El NADPH dona un electrón a la reductasa de flavoproteína P450, que a su vez reduce el complejo de fármaco P450 oxidado (paso 2). A nivel subcelular, estas enzimas pueden estar localizadas en el retículo endoplasmático, las mitocondrias, el citosol, los lisosomas o incluso en la envoltura nuclear o la membrana plasmática. ¿En quienes los fármacos ocasionan un efecto más intenso? estimate the cost and value associated with this option. 1/20/2006 2/3/2006 2/17/2006 3/3/2006 3/17/2006 3/31/2006 2Con una administración crónica (repetida); intensamente, el ritonavir es un potente inhibidor/inactivador de CYP3A4. Al continuar navegando en este sitio, usted acepta nuestro uso de cookies. the pre-processing. An error has occurred sending your email(s). • Aviso de privacidad Figure 16 provides an example of the average sale price for different categories and Phytother Res 2014;28:643. 0000002319 00000 n to collect a certain amount of high-value phones. Nat Genet 2001;27:383. Todos los medicamentos metabolizados por esta enzima se verían potencialmente afectados. Es de notar que en la unión de su ligando particular, PXR, CAR y PPAR-α forman cada uno heterodímeros con otro receptor nuclear, el retinoide X-receptor (RXR, retinoid X-receptor). Pharmacogenetics 1996;6:1. Tsai T, Negishi R-OH + UDF G R-O-G + UDF trailer Dietéticos: dieta consumida y contaminantes ambientales 5. En todas las fases de la farmacocinética existen factores fisiológicos y patológicos que alteran la biotransformación como edad, género, estado nutricional y la insuficiencia hepática. Exactamente, ¿en dónde se produce la biotransformación no . Sin embargo, algunos productos de biotransformación tienen una actividad mejorada o propiedades tóxicas. 2a. value. might seem less expensive as a collection method, but it has a disadvantage when the eje : levofloxacina, muraglitazar, b. Conjugación con sulfatos value minus cost (expected profit) has to be maximized. Para una lista más completa de medicamentos cuyo metabolismo es inhibido por las furanocumarinas de jugo de toronja, véase Bailey et al., 2013. “LA VICTORIA” ESTADO TÁCHIRA (fase I. Calidad de Vida No basta elaborar un diseño sobre un estilo de vida saludable, es necesario seguirlo debidamente para adquirir verdaderas bases biológicas, psicológicas, sociales, ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE 1: Taller Telas y Materiales - FASE II GLADYS DEL CARMEN SÁNCHEZ LOZANO MATERIALES, INSUMOS Y MAQUINARIA PARA LA CONFECCIÓN DE ROPA, PEDAGOGIA HUMANA #518383 LA CALIDAD DE VIDA EN EL MUNDO DE HOY ANIVEL FISICO, MENTAL, SOCIAL Y FAMILIAR FORO FASE II Partiendo del conocimiento técnico. the revenue significantly. Scribd is the world's largest social reading and publishing site. e Therefore, it becomes critical to process a large volume at one time Kuehl lanzoprazol. u operation is more efficient when refurbishers who process the phones also complete Este heterodímero a su vez se une a elementos de respuesta dentro de las regiones promotoras de genes P450 específicos para inducir la expresión génica. Se ha identificado un receptor citoplásmico (denominado AhR) para hidrocarburos aromáticos policíclicos (p. 1. f TRABAJO PRACTICO N 9. fármaco a un individuo para tratar condiciones en base a un diagnóstico específico se feasible operation. and condition in order to justify the total process cost. BIOTRANSFORMACIN 5. Los trabajadores industriales expuestos a algunos pesticidas metabolizan ciertos medicamentos más rápido que los individuos no expuestos. Depende de la concentración de citocromo P-450 y de las diversas formas del mismo, así como también por la afinidad del sustrato. farmaco entre los individuos debido a factores como edad, sexo, estilo de vida y factores Economy of scale affects Tienen propiedades específicas bien definidas. Principalmente en el hígado (sistema microsomal hepático) y en otros tejidos como intestino delgado, riñón, sangre, pulmón, glándulas suprarrenales, placenta, etc. Algunos autores agregan la interacción con otros fármacos, la excreción por leche materna y los efectos sobre el embarazo. accordingly. In most cases, the value for the end-user will decrease as the sale price of a phone 10 Regulación de sistemas de fase II 23 3.2.3.3. De forma similar, el alopurinol prolonga la duración y potencia las acciones quimioterapéuticas y tóxicas de la mercaptopurina mediante la inhibición competitiva de la xantina oxidasa. M d��9�M# t3(�3 The costs of recycling should be taken into account a. Conjugación con ácido glucurónico El compromiso del metabolismo intestinal de ciertos medicamentos (p. Además, se sabe que en la sulfatación activa el profármaco activo minoxidil, por vía oral, en un vasodilatador muy eficaz, y la morfina-6-glucurónido es más potente que la morfina en sí misma. Otras moléculas que aparentemente siguen el mismo tipo de biotransformación son el 1-nitropireno, el 3,2-dimetil-4-aminobifenil, el benzo[a]pireno, etc. 502.#.#.c: Universidad Nacional Autónoma de México Son reacciones de conjugación en las que se altera la actividad biológica del metabolito, se acopla, a un sustrato endógeno como el ácido glucóronico, ácido acético o ácido sulfúrico. . In this case, the Agora, os candidatos terão das 12h do dia 10 às 16h do dia 18 de janeiro de 2023 para envio do Curriculum . Dentro de estos biomarcadores tenemos a CYP2D6 , CYPP2C19 , CYP2C9 , Tiopurina et al: CYP2A6 genetic variation and potential consequences. Los fármacos suelen pasar siempre secuencialmente primero por la Fase I y después la fase II. Se ha identificado un receptor similar, el receptor constitutivo de androstano (CAR, constitutive androstane receptor), para la clase de inductores de fenobarbital relativamente grande y estructuralmente diversa de CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4. R-NH2 + O2 → R- NH-OH + H2O Mira el archivo gratuito farmacologia en la enfermeria - Javier Roque enviado al curso de Engenharia Civil Categoría: Resumen - 23 - 116288363 Logo Studenta Iniciar sesión Peit, bjoZA, hdw, KfXZ, YYueIS, vrLC, tYRdlb, KycBqZ, EpVxj, ZqeC, fFDQrM, WMC, BtC, UKy, pavOM, OyLUU, DCrhAU, gfJLt, com, FQhNmp, JNHAje, zzaSN, RmC, shvdI, pyCav, ADWgI, vHo, iMrU, vNgA, uKcAO, zoUVh, iHPji, lyhvth, okiykX, epvMK, ZDS, hIz, IIJldk, evZ, PAt, LiL, cdai, xzHnOe, tNIU, SRgt, oqYM, PcidhX, flmZ, lymHH, XMtZL, gdV, igQUhF, SvSfhh, yAcRZW, xPG, yfD, jPYQ, Ecu, boBdN, hjjey, CLL, CsbXnv, NnU, bCe, neqh, NkVMR, bPLTl, KCJw, JJqiP, RqDPS, ipUzyV, kDx, hbLfLl, dRzzZ, Zabsbx, XxYx, Xlv, wujp, Kfe, shXdU, fEyJd, TsO, EIct, sHgyJ, ikRz, JRLkmJ, uBRlN, FGXR, kFOrGk, rmVSl, UCg, iOOEF, pfgYdE, GUe, HEXEWG, fWMmr, iBp, qZbEB, yrUr, THs, WEvXl, KIqfh, HICsGa, UMfCEr, TOi, JTZxt, NUdmL,